一、一般情况

1.项目名称及新药类别。

中文名:复方乳酸乳膏

汉语拼音名:Fufang Rusuan Rugao

英文名:Compound Lactic Acid Cream

本品为复方制剂,其组份为:每10克含乳酸1.2克、尿素1.5克。乳酸和尿素均为2015版中国药典收载品种。

乳酸(Lactic acid,化学名为2-羟基丙酸(2-hydroxypropanoic acid,其结构式:

 

分子式:C3H6O3

分子量:90.08

尿素(Urea),其结构式为:

 

分子式:CH4N2O

分子量:60.06

注册分类:化学药品注册分类4

2.拟开发剂型及规格。

乳膏剂,含乳酸12%,尿素15%

3.拟定的工艺路线或处方组成。

复方乳酸乳膏[1]12%的乳酸、15%的尿素,乳膏基质适量,其pH[2]应在4.0~6.0

生产工艺应为常规的乳膏生产工艺。

4.适应症。

皮肤外用药。适用于治疗手足皲裂症和鱼鳞病。

5.用法用量。

涂擦于用温水洗净的患处,每日早晚各一次,疗程4周。

6.可能的不良反应及禁忌

不良反应:偶见轻度局部刺激或灼热。 禁 忌:对乳酸、尿素及化学结构类似的药物有过敏史者禁用。

7.国外研制情况或上市时间及地区、企业、产品使用情况

    国外没有该品种上市销售。

8.知识产权状况及相关风险分析

使用乳酸”+“尿素的检索词在国家知识产权局官网上检索,未检索到相关专利。

使用乳酸检索词检索,检索到一篇相关专利,专利申请号 CN94111688。申请日期为1994323日,2001328日获得授权,20031112日,专利权人由四川大学华西医院变更为福建太平洋制药有限公司;2005525日,未缴年费专利权终止;200631日,发布发明专利公报更正,更正项目为专利有效。[4]国家知识产权局官方网站公布的法律状态为专利权终止。[5]

分析该专利,无论该专利目前是否有效,在20143月到期。原专利保护的是一种油包水型的软膏。

该产品无知识产权风险。

9.国内研制情况或生产使用情况

国内仅有福建太平洋制药有限公司的复方乳酸软膏上市销售,其批文号为国药准字H2003000710g:乳酸1.2g和尿素1.5g;国药准字H2003000820g:乳酸2.4g和尿素3.0g。检索国家食品药品监督管理局药品审评中心的受理目录,没有检索到其他企业申报该产品的信息。

复方乳酸乳膏的标准已经于2005722日批准转正,转正后标准编号为WS1-(X-117)-2005Z

分析以上资料信息,复方乳酸乳膏可按照化学药品第4类进行研究开发。

 

、国内外市场情况(含病种情况及药物应用情况)及前景分析、与同类药物比较的优势

复方乳酸乳膏用于治疗手足皲裂症和鱼鳞病。

鱼鳞病主要分为两型,一型为常染色体显性遗传寻常鱼鳞病,家族遗传,男女均可患病;另一型为性联锁遗传寻常鱼鳞病,其基因在X染色体上,此型仅遗传给男性,女性为基因携带者而不发本病。[8]

雷观鲁等对鱼鳞病的流行病学研究表明,该病的发病率在23.3/[9];颜艳等对南京地区2249名中小学生进行的调查研究表明:时点患病率以鱼鳞病最高为2583%,鱼鳞病患病率农村高于城市,鱼鳞病的患病率以女性为高。[10]

鱼鳞病不会自愈,是终生存在的遗传性角化异常疾病,目前尚无根治疗法。主要是对症治疗,以缓解症状。局部疗法:1.增加皮肤水合作用及保持皮肤柔润的制剂,搽凡士林,10%20%尿素霜或含羟酸的乳剂。 2.外用角质松解剂,6%水杨酸软膏,6%水杨酸,40%丙二醇的凝胶剂,敷用48小时。30.05% A酸霜外用。4.对鱼鳞病样红皮病的患者可外用弱作用的类固醇皮质激素制剂。5.对大疱性先天性鱼鳞病样红皮病的患者必要时需使用抗茵药物控制化脓茵感染。全身疗法,对重症患者可内服依曲替酯。[11]

这些药物作用时间短,可有局部刺激,并且水杨酸用药时间长,可引起中毒或耳鸣等,类固醇皮质激素等药物的长期使用可能引起全身的毒副反应,存在较大的局限。

也有文献报道临床使用阿维A[12]和异维A[13]口服给药治疗鱼鳞病。但阿维A和异维A酸不良反应的报道较多,该治疗方案存在较大的风险,且无法长期反复给药,对于治疗鱼鳞病不利。

复方乳酸乳膏为复方制剂,其组份为:每10克含乳酸1.2克、尿素1.5克。尿素可溶解角蛋白,增加蛋白质的水合作用,从而使角质软化和溶解。乳酸是一种α-羟基酸,通过抑制离子键形成酶,使角质层细胞和角朊细胞的带正、负电荷基团间的相互吸引力减弱,从而降低角质层细胞间的内聚力而发挥治疗作用。[3]

刘茁等[14]使用复方乳酸乳膏治疗鱼鳞病和手足皲裂症,临床结果表明:复方乳酸乳膏治疗鱼鳞病有效率100%,各项指标的对比经统计学检验,均具有显著性差异(P=0.001);治疗手足皲裂有效率100%,。各项指标的对比,经统计学检验,均具有显著性差异(P0.05)52例无明显不良反应。

漆军等[1]的研究结果表明:鱼鳞病在治疗28d时,症状体征评分及总积分,试验组均明显优于对照组,有统计学意义(P<0.05)。试验组有效率100%,对照组91.7%,两组临床疗效在统计学上有显著差异(P<0.05)。开放组的有效率为95.7%。手足被裂的症状体征评分试验组在14d28d时均明显优于对照组,具有统计学意义(P<0.05)。经过28d治疗,试验组有效率100%、对照组27.3%,两组临床疗效在统计学上有显著差异(P=0.000)。开放组的有效率为95.8%。耐受性评价:试验组和对照组评价复方乳酸软膏和基质软膏为很好的合计均为100%,两者比较,无统计学差异(P>0.05)。开放组评价复方乳酸软膏为很好的合计也分别为100%

汪科[15]等的研究表明:寻常型鱼鳞病患者经过四周的尿素乳酸软膏治疗,医生对疗效的总体评估:治疗结束后试验组与对照组医生总体评价很好的分别为83.3%33.3%的分别为16.7%33.3%中等的分别为025.0%的分别为08.3%。两组间比较,具有统计学显著性差异(P=0.009),说明在盲态下,医生认为尿素乳酸软膏的疗效要优于软膏基质。患者对疗效的自千亿国际娱乐网址评估:治疗结束后试验组与对照组患者自千亿国际娱乐网址评价痊愈的分别为66.7%8.3%症状改善的分别为33.3%83.3%症状无变化的分别为08.3%。两组间比较,具有统计学显著性差异(P=0.003),说明在盲态下,患者认为尿素乳酸软膏的疗效要优于软膏基质。两组均无不良事件发生。

季素珍[16]等采用随机、基质对照临床试验,试验结果表明:客观指标为鳞屑、角化、皲裂,试验组和对照组有效率分别为100.0%73.3%;主观指标为干燥、瘙痒、疼痛,试验组和对照组有效率分别为98.4%63.3%。各项指标比较差异均有统计学意义(P<0.001)。药物不良事件仅对照组发生1例,发生率为0.8%,两组比较差异无统计学意义。

复方乳酸乳膏的主要成分是乳酸和尿素,乳酸属于一种α-羟基酸,α-羟基酸是一组有机酸,包括乙醇酸、乳酸、苹果酸等,国外使用α-羟基酸及其盐,治疗鱼鳞病及干燥性皮肤病收到了很好疗效,认为主要作用机制是抑制表皮角质层细胞粘连增加,抑制角质形成过程,使表皮恢复正常角化功能。尿素作为角质溶解剂,能够增加角质层的水合作用,使角质肿胀,降低皮肤阻力,因而增加了药物对皮肤的穿透性,还可使皮肤润泽,并有止痒作用。乳酸和尿素合用增加了疗效 。

以上研究结果表明,复方乳酸乳膏治疗鱼鳞病和手足皲裂疗效确切,副作用小,耐受良好,适合于临床推广使用。

在治疗鱼鳞病和手足皲裂时,需要长期、多次给药。而乳酸和尿素均为人内源性化合物,安全性高。

综上所述:复方乳酸乳膏具有突出的临床优势,具有很好的应用前景;该品种目前仅有福建太平洋制药有限公司生产销售,市场竞争小。因此,开发该品种,应能创造良好的社会效益和经济效益。

 

、本项目技术关键及解决措施

1、主要工作内容

处方工艺研究,药效学对比研究、药理毒理研究、中试及工艺验证、稳定性考察,质量标准的制订,临床研究等。

2、技术关键

根据目前检索的文献资料,研发该项目的技术关键主要有:

制剂处方工艺的研究:该项工作可参考专利文献及其他的文献资料进行,在辅料的筛选上,尽量筛选刺激性小的辅料,乳化剂可选择新型的高效乳化剂。

药效学对比研究:根据该品种的作用机理,从以下两个方面进行:开展制剂的保湿性能研究,评价药物对皮肤的保湿作用;开展药物的体外透皮试验研究,评价药物穿透角质层的能力。

分析方法学研究和质量标准的制订:乳酸和尿素均为2010版中国药典收载品种,分析方法可参照药典进行;另外,可参照转正标准(WS1-(X-117)-2005Z进行质量标准的制定工作。

临床研究:如前期的药效研究工作完成得比较好,能充分说明自制样品与参比药物的药效一致,可申请减免临床试验。

 

四、三废处理

为半固体制剂,基本不产生废气和废渣;生产过程不产生废水,废水主要为清洗设备时产生。废水不含重金属及有机溶剂,可按照常规的废水排放,无需经过特殊处理。

 

、设备要求

无特殊要求。

 

、项目进展情况

已经完成实验室中试及实验室小试样品、中试样品的体外透皮试验;正在进行稳定性预实验。

 

                  千亿国际娱乐网址

                                   2018.3.15


2018-03-15

复方乳酸乳膏项目简介